Miércoles 13 de abril
21.00 Nacional - Estudiantes 
Árbitro: Wilmar Roldan (Colombia)
Asistente 1: Alexander Guzman (Colombia)
Asistente 2: Richardo Ortiz (Colombia)
Cuarto árbitro: Edwin Ordoñez (Perú)

Estadio: Gran Parque Central


Antecedentes:

Estudiantes de La Plata lleva cinco partidos consecutivos sin perder ante Nacional por torneos CONMEBOL (3V 2E). Es la segunda edición de la Libertadores en la que se enfrentan en la fase de grupos (2018), luego de cruzarse en dos finales (1969, 1971) y una semifinal (2009).

Nacional solo perdió tres de sus últimos 17 partidos en casa en CONMEBOL Libertadores (10V 4E). Dos de esas derrotas fueron ante equipos argentinos: 1-2 ante Racing en 2020 y 2-6 ante River Plate en 2020.

Estudiantes ganó sus últimos cuatro partidos en CONMEBOL Libertadores. La única vez que alcanzó cinco victorias consecutivas en el torneo en este siglo fue entre marzo y abril de 2010 (5V).

Yonatan Rodríguez, de Nacional, fue el jugador que más duelos individuales disputó en la primera fecha de la fase de grupos de CONMEBOL Libertadores 2022, con 23, ganando el 56.5% de esos.